基因编辑NTLA为什么暴涨？

2021-06-29

诺奖得主的基因编辑公司Intellia Therapeutics (NTLA)今日大涨50%，至133美元。该公司刚刚取得了一项突破性医学成果，公布了全球首个人体体内基因编辑临床试验积极中期数据。

研究结果同时在《新英格兰医学杂志》上发表，表明细胞基因治疗迈上新台阶，全球医学界为之振奋。

昨日，基因魔剪CRISPR终于突破了“人类的身体”这一防线，实现了体内基因编辑。Intellia Therapeutics与再生元(REGN)宣布，两家公司合作的在研体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001在1期临床试验中取得了积极结果。

我们可以利用于注射药物类似的简单方式，成功实现对致病基因的编辑，以此治疗疾病，真正意义上对人体基因展开“精准打击”，这是名副其实的“里程碑事件”，更是罕见病患者的福音。

试验数据表明科学家已经克服了此前该技术仅能用于编辑体外细胞或眼内细胞的局限。他们成功将工具打进体内血流进行基因编辑，克服了过去的限制，也将令很多以往难缠的疾病变成可以医治。(早前 CRISPR 基因编辑技术可以医治以往令医护人员束手无策的疾病，但以往这种技术要求直接将基因组编辑工具打进受影响的细胞内，局限了可以使用的情况。)

这次研究的目标放在了罹患罕见遗传病「转甲状腺素蛋白淀粉样变性病」的患者身上。科学家向志愿体内打入基因组编辑工具，让病人的肝脏吸引并在里面修改基因，达至器官不会再释出一种有害蛋白质。最终使病人体内该种物质的指素大跌，把他们从这种可以快速摧毁神经和其他组织的疾病中拯救出来。

虽然这次研究的结果成功，但由于只有六名的受验者，而且团队尚需要证实这种做法会出现什么负面作用，所以暂时这个方法还未能即时推出市场。

如果最后结果指出这种方法不会有太大副作用，那么将可以应用于现在 CRISPR 无法应付的顽疾，比如阿尔兹海默症和心脏病等。

研究结果显示，本次临床试验数据包括了在1期临床试验中接受治疗的6名ATTR患者，其中3名接受剂量为0.1 mg/kg的NTLA-2001的治疗，另外3名接受剂量为0.3 mg/kg的NTLA-2001的治疗。

在接受治疗第28天的检测显示，NTLA-2001能够剂量依赖性降低患者血清中的TTR水平。

0.1 mg/kg剂量组TTR平均下降52%。

0.3 mg/kg剂量组TTR平均下降87%，其中一名患者TTR水平下降96%。

研究结果还显示，在安全性方面，截至接受治疗后第28天，NTLA-2001表现出良好的安全性，没有发现严重不良事件和肝脏问题，所有不良事件均为轻度不良事件（1级）。

接受 CRISPR 治疗的患者可能需要几个月的时间才能看到症状减轻，但他们报告的短期副作用很少。随着时间的推移，问题可能会浮出表面 :CRISPR 可能会在错误的 DNA 位置(以及非肝细胞)进行切割，引发癌症或其他问题。

但是脂质包裹的信使 RNA 方法可能比使用病毒传递编码编辑蛋白的遗传指令并将 RNA 引导到细胞中更安全，这是一种可靠的方法，其他人正在寻求系统性治疗。这些基因可以在细胞中持续存在，在完成其工作后很长一段时间内继续生成基因编辑器。

Intellia公司首席科学官Laura Sepp-Lorenzino说：“这反映了我们在临床前所做的工作，我们挖掘了非常好的剂量依赖效应，在较高的剂量下，CRISPR工具几乎能达到每一个肝细胞。”

到今年年底，公司预计将开始为另一种针对遗传性血管性水肿（一种遗传性肿胀疾病）的体内CRISPR药物招募患者。但公司高管表示，他们希望这些举措只是一个开始。“Sepp-Lorenzino说：“不仅打开了TTR的大门，也打开了其他肝脏表达蛋白的相关遗传病治愈的窗口。”

加州大学伯克利分校的 Jennifer Doudna表示，这项新工作是“在能够灭活、修复或替换身体任何部位导致疾病的基因方面迈出的关键的第一步。”

NTLA-2001

具体而言，NTLA-2001主要利用CRISPR工具“纠正”患者体内病变基因“TTR”，一旦工具到达病变处，就会对基因进行切割，使其失去功能，并防止被破坏的蛋白质持续堆积。

虽然这些步骤很简单看起来并不难，但要让CRISPR进入正确的细胞，无异于在黑暗的深海中前进的潜水艇，必须利用“雷达”为自己指路。

因此，Intellia公司必须开发一种递送工具，可以将其CRISPR运送到正确的地方，递送决定着CRISPR的应用效率。

这一工具就是脂质纳米颗粒（LNPs）——一种脂肪分子的包膜，包裹着携带CRISPR指令的RNA链，帮助它们到达目的地而不被人体的免疫系统降解或检测，我们可以把它想像成胶囊药物的外衣。

但裸露的RNA带负电，这意味着它不能穿透细胞膜。因此Intellia公司开发的LNPs配备了一种化学开关，使它们在中性pH值（如人体内部）中带有中性电荷，但当pH值上升到6的粗略水平时则带有正电荷。

这对CRISPR中RNA运行的最后一公里有极大的促进作用。这让机体允许LNP穿过肝脏内肝细胞膜，进而出现在细胞内部。

整个过程中，基因编辑工具会被包裹在脂质纳米颗粒（LNPs）中，我们的人体会讲将起识别为胆固醇或脂肪一类的物质，为了分解这些“脂肪”，人体内部逐渐编程酸性。当pH值上升到足够高时，LNP的化学翻转开关，使分子带正电，并将RNA“弹射”到细胞的细胞质中。

在那里，它可以被核糖体拾取并翻译成CRISPR的两个主要组成部分：一种DNA切割酶和一个将其发送到TTR基因的基因GPS指南。

这一技术并不罕见，Moderna和辉瑞公司开发的mRNA新冠疫苗也在利用这一技术实现药物的递送，但毋庸置疑的是，它仍然属于新兴生物技术，并没有被大范围应用。

在这些器官中，肝脏是一个更容易输送药物的器官，因为肝脏的主要工作是收集和过滤血液，这让其成为LNPs的自然目标，由于其固有的物理特性（大小、电荷、与天然脂肪相似的结构），让需要递送的药物能够更容易的从血液中直达肝脏。

CRISPR基因编辑原理

CRISPR/Cas系统是细菌和古菌特有的用于抵御病毒入侵的免疫系统，当病毒首次入侵时，细菌和古菌会将外源基因的一段序列整合到自身的CRISPR的间隔区；病毒二次入侵时，CRISPR转录生成前体crRNA (pre-crRNA)， pre-crRNA经过加工形成含有与外源基因匹配序列的crRNA，该crRNA与病毒基因组的同源序列识别后，介导Cas蛋白结合并切割，从而保护自身免受入侵。

利用该免疫系统，通过人工设计具有引导作用的sgRNA，引导Cas9对DNA进行定点切割，造成DNA双链断裂，在此基础上，细胞进行DNA自我修复，导致DNA的缺失或插入，从而实现对DNA的精确敲除或敲入。

不过有些人已经开始担心 CRISPR 会被人滥用，出现大量「设计婴儿」等的道德问题。虽然把基因组编辑工具输入体内成功的话，在用途上的确会有很多不确定性，但只要使用得当，它就可以使人类避免和预防很多原来无法解决的疾病苦痛。

RBC分析师Luca Issi表示，这一结果的重要性不可小觑，他将Intellia Therapeutics的目标价上调为110美元。Issi还补充称，Onpattro的开发者Alnylam股价可能面临压力，但不会持续太久，因为Intellia Therapeutics的疗法距离真正应用还有很长的路要走。

基因编辑股

得益于Intellia CRISPR的成功，基因编辑类股今日普涨。

VERV

前两周在美国NASDAQ上市的Verve Therapeutics计划通过碱基编辑PCSK9基因以降低胆固醇水平。如果他们的疗法最终也被证明可以实现一次性治愈，那么对于相关领域的治疗也将是一次颠覆。

BEAM

Beam的平台专注于碱基编辑，该公司表示，“可以精确且永久地重写基因组的单个字母，并可能为患有严重疾病的患者创造终身治疗方法。”

其主要候选药物BEAM101正处于镰状细胞病和β-地中海贫血的IND使能阶段。今日大涨16%。

CRSP

CRISPR Therapeutics(CRSP)上涨7%。该公司目前有四种候选药物:CTX001、CTX110、CTX120和CTX130。

本月早些时候，CRISPR及其合作伙伴Vertex公布了CTX001的数据，CTX001正在研发用于治疗镰状细胞病和β-地中海贫血。

EDIT

Editas股价今日上涨6%。该公司最先进的资产是EDIT-101在早期开发Leber先天性黑朦10 (LCA10)。