FDA的药物审查程序：保证药物的安全和有

2015-07-07

一个药物从实验室到达人们的药箱通常要经历一个漫长的过程，并且每个药物都有其独特的过程。人们开发新药往往是为了治疗某种疾病，但药物的某种重要用途也可能是偶然发现的。

例如，20世纪60年代Retrovir（叠氮胸苷）（zidovudine［齐多夫定］，也叫AZT）一开始曾作为抗癌药研究，但疗效甚差。直到80年代研究人员才发现叠氮胸苷能治疗艾滋病。1987年，FDA批准了葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）生产的叠氮胸苷作为艾滋病治疗药物。

绝大多数经过临床前（动物）试验（pre-clinical ［animal］ testing）的药物甚至永远没有机会到达人体试验（human testing）和FDA审查（review）的阶段。而那些到达此阶段的药物必须经历FDA严格的评价（evaluation），FDA对药物的每个方面进行认真详细的审查：从临床试验（clinical trials）的设计、副作用的严重性到生产条件等。

药物开发和审查的几个阶段

1．试验用新药申请（Investigational New Drug Application［IND］）

FDA收到药物申报主办者（sponsor）递交的IND后，首先应了解情况。药物申报主办者――对药物上市负责的公司、研究机构和其它组织，必须向FDA提供其对实验室动物所进行临床前试验的结果，以及进行人体试验的具体建议。在这个阶段，FDA须判定药物是否安全足以进一步进行人体试验。

2．临床试验（clinical trials）

药物只有经过FDA和一个地方机构审查委员会（local institutional review board［IRB］）对IND的审查才能开始人体试验。地方机构审查委员会由医院和研究机构中的科学家和非科学家组成，监督（oversee）临床研究。

地方机构审查委员会批准临床试验方案（protocols），方案对可能参加临床试验的人的类型（type of people）、试验计划表（schedule）和操作程序（procedures）、药物用法（medications）和剂量（dosages）、试验期限、试验目的和其它细节作出说明。地方机构审查委员会必须保证试验具有可行性，保证受试者（participants）已同意并已完全告知其所面临的风险，保证研究人员采取得当的方法使患者免受伤害。

第一期试验（Phase 1 studies）通常在健康的志愿者身上进行。试验目标是确定药物最常发生的副作用和药物代谢、排泄方式。志愿者人数一般在20―80人之间。

如第一期试验未发现不可接受的毒性，就进入第二期试验（Phase 2 studies）。第一期试验的重点是药物的安全性，而第二期试验的重点是药物的有效性。试验目的在于获得有关药物能否对患特定病症的人群发挥疗效的初步数据。在进行控制性试验时，受试者与接受不同疗法――通常是一种安慰剂（placebo）或一种其它药物的类似病人进行比较。在此期间，仍将继续进行安全性的评价和短期副作用（short-term side effects）的研究。第二期试验的受试人数在几十人到300人之间。

如第二期试验证明药物的有效性，就进入第三期试验（Phase 3 studies）。该阶段主要收集更多的关于安全性和有效性的资料，对不同人群、不同剂量及该药物与其它药物的配伍（combination）进行研究。受试人数通常在几百人到3000人之间。

药物只有被批准后，才能进入第四期试验（Phase 4 studies）。该阶段可对药物的新用途或新人群、长期作用（long-term effects）和受试者对不同剂量的反应进行进一步研究。

3．新药申请（New Drug Application［NDA］）

这是药物申报主办者采取的要求FDA考虑批准一种新药在美国上市的正式步骤。NDA包括所有动物试验和人体临床试验的数据及其数据分析，以及药物在体内的作用、代谢方式和药物生产方式等资料。

FDA在接到NDA的60天内作出决定是否提请审查。FDA可以对资料不全的申请拒绝提请审查，例如遗漏某些必需的研究项目。根据《处方药使用者费用法》（Prescription Drug User Fee Act［PDUFA］），FDA的药物评价和研究中心（CDER）在收到常规药物（standard drugs）的NDA10个月内须对90%的申请进行审查并作出决定，在6个月内须对优先药物（priority drugs）的NDA进行审查并作出决定。（参见“使用者费用的作用”）

波士顿的Tufts药物开发研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）估计进入临床试验的药物中约有1/5最终会得到FDA的批准。

FDA与药物申报主办者进行的会晤频率各不相同，但最常见的两个时间分别是第二期临床试验（Phase 2 clinical trials）结束和递交NDA前――刚好在新药申请之前。

在第二期临床试验结束时，FDA和申报主办者会尽力协商就第三期临床试验人数规模达成协议。递交NDA之前的会晤则讨论申请书中FDA所需的资料。

双方在审查全过程中继续保持联络。例如宾夕法尼亚州West Point的申报主办者默克研究实验室（Merck Research Laboratories）在将近6年的时间里，与FDA就哮喘药Singulair（montelukast sodium）有过6次面对面的会晤和28次远程会议。

1992年默克递交了Singulair的IND要求进行人体试验，1997年2月临床试验结束后递交了NDA。1998年2月FDA批准了Singulair。

“临床试验需要较长时间，通常需要几年。”CDER新药办公室（Office of New Drugs）副主任Sandra Kweder医学博士说：“FDA所强调的速度主要与药物开发过程中的审查时间和及时与申报主办者会晤有关。”

审查申请

尽管FDA审查人员（reviewers）在整个IND阶段就参与了药物开发过程，但是正式的审查时间是指FDA对一个新药开始审查到颁发决定书（action letter）之间的一段时间，决定书是通知药物申报主办者FDA决定的官方文件。

NDA一旦被提请审查，一支由医师（medical doctors）、化学家、统计学家、微生物学家、药理学家和其它专家组成的FDA审查小组，对申报主办者提交的研究资料能否证明该药物的安全性和有效性进行审查。没有绝对安全的药物，所有药物都有副作用，从这个意义上说“安全”是指药物给患者带来的好处明显大于带来的风险。

审查小组对研究结果进行分析并寻找申请中可能存在的问题，如研究设计缺陷或分析缺陷。审查人员作出决定是同意申报主办者的研究结果和结论，还是需要更多的资料再作出决定。

每位审查人员准备含有关于申请的结论和建议的一份书面评价。这些评价交由审查小组组长、CDER的部门领导以及办公室领导根据申请种类的不同给予考虑。

CDER肿瘤药品部（Division of Oncology Drug Products）医学官员Steven Hirschfeld（M.D., Ph.D.）说：“一时之间就想拥有我们所需的全部资料是不大可能的。”其中一个影响因素就是实际的临床试验规模，它最多时可涉及到几千名受试者。

“经过挑选参加临床试验的人群使我们积累经验，从而运用过去的信息预测未来普遍人群的使用情况。”

他认为药物审查的最大挑战是必须承认不确定性并将不确定性降到最低程度。他说对临床试验的设计提出建议是获得更多信息和解决存在问题的一个办法。有控制的临床试验可使FDA对一个新药是否有足够多的证据证明其安全性和有效性作出结论。

他还认为审查工作的某些方面与空中交通管理人员的职责很相似，因为两者都是分析所拥有的信息资料，并提出建议采取何种措施。

他说：“机场地面控制人员必须综合考虑下列因素：天气、空中飞行的其它飞机、地面交通、飞机起降时刻表等，并将可能对人造成的危险降到最低。”地面控制人员可以重新调整飞行时刻表、使用不同的跑道来解决问题，FDA同样可以采取限制药物的使用或采取其它方法来降低风险。“我们的职责就是保护或引导那些易受伤害的人，我们在处理问题时使用最好的分析工具。”

为保证药物审查的一致性（consistency），审查人员必须接受相关培训。对FDA来说，良好的审查规范（good review practices）仍是一个高度优先考虑的问题。2001年10月，CDER进行两天的封闭式讨论，临床审查人员们讨论了审查重点，包括在审查有多个适应症（indication）的药物时加强CDER不同审查部门之间的沟通问题。

FDA有时召集外部专家组成顾问委员会（advisory committees）以帮助FDA药物审查事宜。是否需要顾问委员会取决于许多因素。

“如果一个药物有明显问题，如果属于同类药中首个申请药物或者是治疗某适应症的首个申请药物，我们会考虑设立顾问委员会。”CDER评价传染病治疗药物和免疫抑制剂（immunosuppressive agents）的办公室主任、医学博士Mark Goldberger说：“一般说来，FDA会采纳顾问委员会的建议，但并非总是采纳。他们的作用仅仅是――提出建议。”

加速批准

传统的批准（traditional approval）要求在获得批准前必须证明临床疗效。加速批准（Accelerated Approval）授予那些治疗缺乏满意疗法的威胁生命的严重疾病的新药。加速批准可使NDA在获得通常批准所必需的有效性方法（measures of effectiveness）前就被批准。取而代之，FDA用称为“替代指标（surrogate endpoints）”的非传统的方法来评价有效性。“替代指标”可以是某些实验室研究结果（findings）或体征（signs），它们本身不一定对患者的感觉、功能或生存作出直接的度量，但它可以用于预测药物疗效。例如抗逆转录酶病毒药物（anti-retroviral drugs）其替代指标可以是短期内能降低血液中人体免疫缺损病毒（HIV）的水平。

Gleevec（格列卫）（imatinib mesylate）是一种治疗威胁生命的癌症――慢性髓样白血病（chronic myeloid leukemia［CML］）的口服制剂，该药就获得了加速批准，并且根据FDA给予罕见病治疗药物生产厂家经济优惠措施的罕见病药物项目（orphan drug program），该药用作罕见病药物也获得了批准。Gleevec能够阻断癌症发展中的一种酶。FDA根据第二期临床试验的三次大规模研究而批准，研究结果表明该药能有效降低骨髓和血液中的癌变细胞。

Gleevec的申报主办者是位于新泽西州East Hanover的诺华制药公司（Novartis Pharmaceuticals Corp.），1998年4月诺华递交了IND。2001年2月FDA收到NDA，2个半月后即2001年5月批准该药。诺华承诺将进行第四期临床试验研究Gleevec的临床益处，例如在治疗慢性髓样白血病时延长无恶化存活期（progression-free survival）。

多数治疗HIV的药物都根据加速批准条款获得了批准，该条款要求公司在药物上市后继续进行研究以确定药物保持对病毒作用的相同疗效，最终对病人有利。根据加速批准条款，如果研究不能证明原先的结果，FDA可以撤销（withdraw）批准。

因为上市前审查（premarket review）不能预见药物所有潜在的问题，FDA通过上市后监督项目（postmarketing surveillance program）对已批准药物的不良反应（adverse events）继续进行追踪。

批准障碍

如果FDA认定药物利大于弊，药物就获得批准并能在美国上市。但是如果NDA存在问题，FDA可能认定该药物是“可批准的（approvable）”或“不可批准的（not approvable）”。

“可批准的”，是指只要某些问题得到解决，该药仍有可能获得批准。它可能是指药物的申报主办者和FDA在某些方面要达成最终协议，如对药物标签进行改进；也可能意味着更多难题，如要获得人们对不同药物剂量反应的足够多的信息。

“不可批准的”，是指缺陷足够明显以致不清楚将来能否获得批准，至少没有实质性的补充数据不能获得批准。

常见的问题包括出现不能预见的安全性问题，或不能表明药物的有效性。申报主办者可能需要进行更多的研究――或许是对更多人、不同种类的人，或者是对药物进行长期性研究。

生产问题也是延迟批准或不予批准的一个原因。药物必须按照GMP的标准进行生产，FDA在批准新药前对生产企业进行检查。如果企业未做好检查准备，FDA将延迟批准。在药物获得批准前，发现的任何生产缺陷都必须予以改正。

“有时制药公司能生产出用于临床试验的药物。但当规模化生产时，他们可能会失去供应商（supplier），或者因质量控制问题导致生产出含不同化学性质产品而停产。”FDA的Kweder说：“申报主办者必须向我们证明即将上市的药物与他们所试验的药物是同一个药物。”

CDER新药办公室主任John Jenkins医学博士说：“妨碍药物获得批准通常是一系列问题。”在药物的早期开发阶段就与FDA保持密切的联系，可减少多轮申请的可能性。“但也不能完全保证”。

FDA在给药物申报主办者的决定书中会简述其决定的理由。不管决定是批准还是不批准，CDER都会给申报主办者与FDA官员讨论缺陷的机会。申报主办者可以选择要求召开听证会或改正缺陷并递交新资料。

使用者费用的作用

1992年通过《处方药使用者费用法》（PDUFA）后，有700多种药物和生物制品已获上市，其中包括治疗癌症、艾滋病、心血管疾病和治疗威胁生命的感染的新药。《PDUFA》使FDA在保证相同审查过程的同时，成为全球新药批准最快的机构或最快的机构之一。

根据《PDUFA》，制药公司同意支付费用以使FDA可以增加人力、物力资源，FDA则同意对新药申请设立时间期限。使用者费用使FDA人员增加从而更新信息技术。FDA已走向电子申报和审查（electronic submission and review），目前正接受更多的电子申请（electronic applications）并电子化地归档审查文件。

《PDUFA》制订的目标，是针对人用药和生物制品的原始新药申请（original new human drug and biological applications）、原始申请的再申报（resubmissions of original applications）以及对已批准申请的补充（supplements to approved applications）的审查。1997年通过的《PDUFAⅡ》将在2002年9月30日失效，有效期为5年的《PDUFAⅢ》已在2002年6月通过。

FDA将继续完成或超额完成《PDUFA》逐年增多的审查目标。去年CDER批准了66个新药，其中24个为新分子实体（new molecular entities［NMEs］），其成分（ingredients）在美国属首次上市；2个被认为超过了现有疗法而列为优先审查产品。去年FDA的生物制品评价和研究中心（CBER）审查了16个复杂的生物制品许可申请（biological license applications［BLA］），其中2个被列入优先审查产品。生物制品（biologics）是指由活的来源（living sources）得到的医疗产品，如疫苗和血液制品（blood products）。

除了设定审查时限，《PDUFA》也制订了加强FDA和申报主办者之间沟通的目标。《PDUFA》规定了FDA对申报主办者请求的答复期限、会晤时间。在新药开发过程中，FDA会向申报主办者建议如何进行某些药物的研究、如何递交数据、递交何种数据、如何设计临床试验等。

临床数据的质量

FDA依靠申报主办者报送的数据来决定是否批准药物。为保护临床试验受试者的权利和福利，为验证递交数据的质量和完整性（integrity），FDA的科学调查部（Division of Scientific Investigations［DSI］）对临床研究者的试验基地（clinical investigators' study sites）进行检查（inspections）。DSI还对地方机构审查委员会（IRB）的记录进行检查，确保委员们履行了保护患者的责任。

“FDA的调查员（investigators）将临床研究者向申报主办者提供的病例报告形式的资料与诸如医学记录（medical records）和实验室结果等原始文件形式的资料进行比较”，DSI消费者安全官员Carolyn Hommel说。

DSI对临床试验是否根据计划进行、是否记录不良反应、受试者是否符合试验方案所列的标准进行检查。

FDA调查员在检查结束时起草报告，总结发现的缺陷。如果他们发现存在伪造数据等多个或严重偏差（deviations），DSI将此检查列为“需采取官方行动（official action indicated）”，同时向临床研究者发出警告信或“不合格行为与解释机会开始通知书”（Notice of Initiation of Disqualification Proceedings and Opportunity to Explain［NIDPOE］）详细说明他们发现的偏差。