老人痴呆症药物明年申请上市，Biogen （BIIB）和 Eisai 今日联合宣布，在与美国食品药品监督管理局（FDA）和外部专家讨论之后，将计划在 2020 年初向 FDA 递交阿尔茨海默病（老人痴呆病）在研药物 aducanumab 的生物制剂许可上市申请（BLA），并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。BIIB股价暴涨40%。

这一年初宣布失败的新药，今天又得以“起死回生”，立即刷屏整个医药界！Biogen 股价开盘一度大涨近 40%！

起死回生的 aducanumab药物

aducanumab 是一种人类单克隆抗体，已被研究用于治疗早期阿尔茨海默病。作为一种抗体药物，aducanumab 可以结合β淀粉样蛋白，防止其聚集成斑块。以往证据显示，这些斑块往往会出现在阿尔茨海默病患者的大脑中。

Biogen 根据合作开发和许可协议从 Neurimmune 公司获得了 aducanumab 的许可。自 2017 年 10 月以来，Biogen 和 Eisai 在 aducanumab 的全球开发和商业化方面进行了合作。

EMERGE（1638 名患者）和 ENGAGE（1647 名患者）是临床 3 期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评估两种给药方案下 aducanumab 的疗效和安全性。2019 年 3 月 21 日，根据对现有结果的分析表明，该药物不会减缓患者认知功能的下降，因此 Biogen 和 Eisai 宣布决定终止第三阶段临床试验。

在 EMERGE 和 ENGAGE 终止后，研究人员从这些研究中获得了更多的数据，从而形成了一个更大的数据集，包括总共 3285 名患者，其中 2066 名有机会完成整个 18 个月的治疗。对这个更大的数据集进行的新的广泛分析，显示出与之前分析预测不同的结果。

具体而言，对这个更大数据集的新分析显示，在预先指定的主要终点（primary endpoint）上出现具有统计学意义(P=0.01)的结果。Biogen 认为，尽管 ENGAGE 没有达到它的主要终点，但来自 ENGAGE 子集的数据支持了 EMERGE 的结果，Biogen 已经与外部顾问和 FDA 就这些不同的结果及其影响进行了咨询。

“临床 3 期试验中这一新的大数据集，首次证明清除聚集的淀粉样蛋白可以减少阿尔茨海默病的临床症状，为医学界、病人及其家属带来新的希望。”该临床试验的主要研究者、精神病学、神经学和神经科学教授 Anton Porsteinsson 博士表示，“巨大的医疗需求没有得到满足，阿尔茨海默病一直在等待这一刻。我赞扬 Biogen、FDA、医学界、患者和他们的研究伙伴，他们坚持不懈的努力使今天成为现实。”

新的分析显示，3 期 EMERGE 研究达到了它的主要终点，显示了临床衰退的显著减少。接受 aducanumab 治疗的患者在认知和功能测试（如记忆、定向和语言）方面有显著的改善。患者在日常生活活动中也体验到了治疗益处，包括能够更好地处理个人财务、做家务如打扫、购物、洗衣服，以及独自出门旅行。

此外，在这两项研究的新分析中，aducanumab 的安全性和耐受性与之前的研究一致。Biogen 也计划在 2019 年 12 月举行的阿尔茨海默病临床试验(Clinical Trials on Alzheimer’s Disease，CTAD)会议上，进一步详细介绍 EMERGE 和 ENGAGE 对更大数据集的新分析。

“这样一个毁灭性的疾病，影响全球数千万人，今天消息的宣布令人振奋，这是开创性研究的成果，也是 Biogen 遵循科学、为患者做正确事情的坚定决心的证明。”Biogen 首席执行官 Michel Vounatsos 说道，“我们希望为患者提供减少阿尔茨海默病临床衰退的第一种治疗，并为针对淀粉样蛋白的类似方法产生潜在意义。”

在与 FDA 协商后，Biogen 认为大数据集的新分析结果与无效分析结果之间的差异，主要是由于患者更多地暴露于高剂量的 aducanumab。在最新分析的更大数据集中，多种因素导致了更高的 aducanumab 接触，包括更多的病人数据、平均暴露在高剂量下的时间更长、与之前预先规定的标准相比，协议修改的时间允许更大比例的患者接受高剂量的治疗。

根据与 FDA 的讨论，该公司计划在 2020 年初提交生物制品许可证申请(BLA)，并将继续与欧洲和日本等国际市场的监管当局进行对话。提交的 BLA 报告将包括 1/1b 期研究的数据以及 3 期研究的完整数据集。

如果获得上市批准，aducanumab 将成为第一个减少阿尔茨海默病临床衰退的疗法，也将是第一个证明去除淀粉样蛋白可获得更好临床结果的疗法。

走出新药研发的天坑？

阿尔茨海默病，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍。自从 1906 年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯·阿尔茨海默首次发现并以他的名字命名这种疾病至今，百余年已经过去，人们仍旧没有成功揭开这种疾病的神秘面纱。

这种多发于 65 岁以上老年人的神经系统退行性疾病，随着年龄增大风险大幅增加，85 岁以上的人群中患病风险约为 50%。而且一般来说，确诊后的平均存活时间仅为 3-9 年。因此，阿尔茨海默病也被称为上帝对人类最恶毒的诅咒。

仅 2015 年，全球就约有 990 万例新发阿尔茨海默病患者被确诊——每 3 秒钟就会新增 1 例。2018 年，全球阿尔茨海默病患者约有 5 千万人，到 2050 年，全球患有阿尔茨海默病的人数将增加至 1.52 亿人。

与健康人相比，阿尔兹海默病患者会出现脑萎缩。在显微镜下，病患大脑中的β淀粉样斑块和神经纤维缠结清晰可见，其中神经纤维结是由微管相关蛋白质 Tau 蛋白质过度磷酸化并且堆积在细胞内聚集而成。

因此，目前学界普遍将阿尔茨海默病视为一种由于β淀粉样蛋白质和 Tau 蛋白质错误折叠堆积引起的疾病。但是近年来，众多靶向β淀粉样蛋白和 Tau 蛋白的新药临床试验，结果并不理想。数十亿美元、数十年人力的投入，纷纷打了水漂。

2012 年，强生/辉瑞的单抗药物 bapineuzumab 在 3 期临床惨遭失败；2014 年，瑞士制药巨头罗氏旨在清除 AD 患者大脑中β淀粉样蛋白斑块的的单抗药物 gantenerumab，也以失败告终；2016 年，制药巨头礼来广受瞩目的阿兹海默病新药 solanezumab 在 3 期临床试验数据也未达预期；2017 年，默沙东宣布停止开发 BACE 抑制剂（减低血浆中β-淀粉样蛋白的水平）药物 verubecestat。

2018 年 1 月，对单抗药物 solanezumab 仍保有一丝希望的礼来，最终在《新英格兰医学杂志》发表令人失望的 3 期临床数据；2018 年 5 月，强生宣布终止了 BACE 抑制剂 atabecestat 的 2/3 期研究；2018 年 6 月，礼来/阿斯利康宣布终止 lanabecestat（口服 BACE 抑制剂）治疗阿尔茨海默病的全球 3 期项目，包括 lanabecestat 治疗早期 AD 的 3 期研究 AMARANTH、治疗轻度 AD 痴呆的 3 期研究 DAYBREAK-ALZ、AMARANTH 的扩展研究。

当时甚至有人用“哀鸿遍野”来形容药企们的失败惨状。阿尔茨海默病新药研发的天坑上空，乌云密布，徒劳的努力也让药企们开始怀疑阿尔茨海默病的淀粉样假说是否值得坚持。

图 | β淀粉样蛋白异常折叠形成的板块，被认为与阿尔茨海默病相关（图片来源：Science Source / SPL）

去年年底，来自桑福德-伯纳姆医学研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）与加州大学圣地亚哥分校的科学家们在著名期刊 Nature 上发表一项重磅研究成果，他们通过比较健康人与阿尔茨海默病患者的大脑细胞基因组信息，发现在阿尔茨海默病患者神经细胞内编码β淀粉样蛋白前体的 APP 基因发生了大量重排和突变，其中一些突变更是为阿尔茨海默病患者独有，且部分结果与之前已知的家族性患者遗传突变相吻合。

这一发现成为β淀粉样蛋白沉积假说的有力证据，也意味着过去几十年的研究或许并没有白费。

如今，aducanumab 的起死回生，无异于给抗击阿尔茨海默病的整个群体，包括药企、医生、患者及家属带来振奋人心的新希望。

加拿大皇家银行资本市场分析师 Brian Abrahams 在一份报告中写道，向美国监管机构提交的这份文件可能会“让一种完全没有希望的药物起死回生”。不过该报告也指出，“考虑到好坏参半的结果，这种申请的可行性尚不可知。”

但无论如何，有关 aducanumab 的大反转，必将成为抗击阿尔茨海默病历史上的里程碑事件，并极大激励后续阿尔茨海默病的新药研发。

参考：reference

http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-plans-regulatory-filing-aducanumab-alzheimers-disease

https://www.cnbc.com/2019/10/22/biogen-to-seek-us-approval-for-alzheimers-drug-sending-shares-soaring-34percent.html